近日，合肥綜(zong)合性(xing)國(guo)家科學中心(xin)大健康研(yan)(yan)究院在病毒感染(ran)與神經(jing)系統自身免(mian)疫(yi)性(xing)疾病領域取得重要進展(zhan)。該(gai)研(yan)(yan)究通過(guo)(guo)免(mian)疫(yi)多(duo)肽(tai)譜分析和自身反應(ying)性(xing)CD4+ T細(xi)胞(bao)功(gong)能鑒定，揭示(shi)了愛潑(po)斯坦(tan)-巴爾病毒（EBV）感染(ran)與人類白細(xi)胞(bao)抗(kang)原(yuan)HLA-DR15協同(tong)作用(yong)，通過(guo)(guo)呈遞(di)髓鞘自身抗(kang)原(yuan)多(duo)肽(tai)并激活自身反應(ying)性(xing)CD4+ T細(xi)胞(bao)，共同(tong)驅動多(duo)發性(xing)硬化癥(zheng)（MS）發生的新機制。相關研(yan)(yan)究成果以“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為題在線發表在《Cell》雜志。

MS是(shi)一種(zhong)以中(zhong)樞神(shen)經系統慢(man)性炎(yan)癥性脫髓鞘為特征的(de)(de)自身(shen)免疫病，其發(fa)(fa)(fa)病由(you)遺傳(chuan)易(yi)感(gan)(gan)(gan)性與環境因素(su)(su)共同介導。在環境因素(su)(su)中(zhong)，EBV感(gan)(gan)(gan)染(ran)是(shi)誘發(fa)(fa)(fa)MS最主(zhu)要(yao)的(de)(de)環境風(feng)險因素(su)(su)，全(quan)球超過(guo)90%的(de)(de)成年(nian)(nian)人曾感(gan)(gan)(gan)染(ran)過(guo)該(gai)(gai)病毒，而(er)(er)(er)在MS患者(zhe)中(zhong)該(gai)(gai)比例接(jie)近100%。EBV感(gan)(gan)(gan)染(ran)后可(ke)(ke)在記憶B細(xi)(xi)胞中(zhong)建立終身(shen)潛伏(fu)，既往(wang)研究表明感(gan)(gan)(gan)染(ran)導致B細(xi)(xi)胞轉錄譜的(de)(de)改(gai)變(bian)可(ke)(ke)能與MS的(de)(de)誘發(fa)(fa)(fa)有關，但(dan)是(shi)其具體(ti)作用機制還不清楚。在遺傳(chuan)因素(su)(su)中(zhong)，HLA-DR15單體(ti)型(xing)是(shi)已知最強的(de)(de)MS遺傳(chuan)風(feng)險因子(zi)，可(ke)(ke)貢獻高達60%的(de)(de)遺傳(chuan)風(feng)險。該(gai)(gai)單體(ti)型(xing)編(bian)碼的(de)(de)兩種(zhong)MHC II類分子(zi)DR2a與DR2b，主(zhu)要(yao)負責(ze)向CD4+ T細(xi)(xi)胞呈(cheng)遞抗(kang)原多肽，這(zhe)與MS作為CD4+ T細(xi)(xi)胞介導的(de)(de)自身(shen)免疫病本質相(xiang)契(qi)合。2020年(nian)(nian)的(de)(de)該(gai)(gai)研究團隊曾揭示，EBV抗(kang)原激活的(de)(de)記憶性CD4+ T細(xi)(xi)胞可(ke)(ke)通(tong)過(guo)“分子(zi)模(mo)擬”交叉識別(bie)自身(shen)抗(kang)原，從而(er)(er)(er)觸(chu)發(fa)(fa)(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而(er)(er)(er)，這(zhe)一發(fa)(fa)(fa)現(xian)并(bing)不能解(jie)釋EBV感(gan)(gan)(gan)染(ran)導致的(de)(de)記憶B細(xi)(xi)胞轉錄譜的(de)(de)改(gai)變(bian)與MS發(fa)(fa)(fa)生之(zhi)間的(de)(de)關系。

本研究(jiu)發(fa)現，EBV感(gan)(gan)染(ran)不僅重(zhong)編程B細(xi)胞(bao)(bao)，也改變(bian)了HLA-DR15分子所呈遞的(de)(de)(de)(de)(de)(de)多(duo)肽(tai)譜(pu)。關鍵突破在(zai)于：在(zai)EBV感(gan)(gan)染(ran)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)B細(xi)胞(bao)(bao)中，研究(jiu)者(zhe)(zhe)檢測(ce)到重(zhong)要的(de)(de)(de)(de)(de)(de)MS自(zi)(zi)身(shen)抗原髓鞘堿(jian)性(xing)蛋白（MBP）來源(yuan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)多(duo)肽(tai)MBP(78-90)和MBP(83-90)被HLA-DR15呈遞，而(er)在(zai)正常B細(xi)胞(bao)(bao)中則未檢出。與此對應(ying)，在(zai)HLA-DR15陽(yang)性(xing)MS患(huan)者(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)腦(nao)(nao)組織中，也發(fa)現了完全相同(tong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)MBP多(duo)肽(tai)。功(gong)能實(shi)驗表明，從(cong)HLA-DR15陽(yang)性(xing)MS患(huan)者(zhe)(zhe)外周(zhou)記憶及腦(nao)(nao)脊液來源(yuan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)，能對上(shang)述MBP多(duo)肽(tai)產(chan)生特異性(xing)免(mian)疫應(ying)答。更為(wei)重(zhong)要的(de)(de)(de)(de)(de)(de)是，利用這些(xie)多(duo)肽(tai)擴增得到的(de)(de)(de)(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)克隆(long)，可交(jiao)叉識別MS腦(nao)(nao)組織中所有C端以苯(ben)丙氨(an)酸（F90）結尾(wei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)MBP多(duo)肽(tai)。因此，本研究(jiu)揭示(shi)了一條新(xin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)MS致(zhi)病(bing)機制：EBV感(gan)(gan)染(ran)通過重(zhong)塑B細(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)免(mian)疫多(duo)肽(tai)譜(pu)，促(cu)使關鍵的(de)(de)(de)(de)(de)(de)神經系統自(zi)(zi)身(shen)抗原被HLA-DR15分子呈遞，從(cong)而(er)激活自(zi)(zi)身(shen)反應(ying)性(xing)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)。這一發(fa)現為(wei)環(huan)境因素(su)（EBV感(gan)(gan)染(ran)）與遺傳風險因素(su)（HLA-DR15單體(ti)型）如何(he)協同(tong)作用，共同(tong)驅動MS的(de)(de)(de)(de)(de)(de)發(fa)生提供了新(xin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)機制性(xing)解釋。

合(he)(he)肥(fei)綜(zong)合(he)(he)性國家(jia)科學(xue)(xue)(xue)中(zhong)(zhong)(zhong)心大健(jian)康研(yan)(yan)究(jiu)院(yuan)前(qian)沿交叉科學(xue)(xue)(xue)與生物醫學(xue)(xue)(xue)研(yan)(yan)究(jiu)所王劍(jian)教授(shou)為本(ben)研(yan)(yan)究(jiu)論文(wen)通(tong)訊(xun)作者，合(he)(he)肥(fei)綜(zong)合(he)(he)性國家(jia)科學(xue)(xue)(xue)中(zhong)(zhong)(zhong)心大健(jian)康研(yan)(yan)究(jiu)院(yuan)李鳳琦研(yan)(yan)究(jiu)員和張(zhang)宏霞博士后(hou)參(can)與了(le)本(ben)項(xiang)研(yan)(yan)究(jiu)。該項(xiang)目受到合(he)(he)肥(fei)綜(zong)合(he)(he)性國家(jia)科學(xue)(xue)(xue)中(zhong)(zhong)(zhong)心大健(jian)康研(yan)(yan)究(jiu)院(yuan)公共技術(shu)平臺的(de)大力支(zhi)持(chi)。（合(he)(he)肥(fei)國家(jia)科學(xue)(xue)(xue)中(zhong)(zhong)(zhong)心大健(jian)康研(yan)(yan)究(jiu)院(yuan)）